Uncharted Nathan Drake, pemuda yang cerdik dan piawai bertahan hidup di jalanan, bersama rekannya yang jenaka, Victor “Sully” Sullivan, memulai perburuan berbahaya demi menemukan “harta karun terbesar yang belum pernah ditemukan”, sembari melacak petunjuk yang mungkin mengarah pada keberadaan saudara laki-laki Nathan yang telah lama hilang.